ABSTRACT
Resumen La dopamina 1, está implicada en trastornos neurodegenerativos que afectan al sistema nervioso central (SNC) tales como la enfermedad de Parkinson, entre otros. Aunque no se dispone aún de ningún fármaco capaz de prevenir, detener o curar la progresión de estas enfermedades, son numerosos los compuestos que han sido diseñados, sintetizados y evaluados farmacológicamente, que han aportado las generalizaciones farmacofóricas del receptor dopaminérgico, necesarias para la búsqueda de un fármaco capaz de mejorar o curar estas patologías. Los derivados 2-aminoindano-N-aralquílicos han mostrado tener actividad selectiva en el sistema dopaminérgico central, de modo tal que los compuestos clorhidratos de N-[(2,4-diclorofenil)-1-metil- etil]-2-aminoindano 2 y N-[(3,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-2-aminoindano 3 demostraron tener actividad agonística mediada por mecanismos dopaminérgicos centrales. Con el propósito de contribuir en la búsqueda de nuevos fármacos que permitan restablecer la homeostasis de la transmisión dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson, el compuesto N-2,6-dicloro-aralquil-2-aminoindano 4 fue diseñado a través de estrategias de la química medicinal, que contienen las aproximaciones farmacofóricas de los profármacos. La evaluación farmacológica del compuesto 4, en la conducta estereotipada en ratas macho de la cepa Sprague Dawley, demostró tener actividad agonística a través de la activación de los mecanismos dopaminérgicos centrales y mostró mayor selectividad en las respuestas de conductas estereotipadas propias de los ganglios basales sobre las respuestas conductuales propias de las estructuras límbicas.
Abstract Dopamine 1 is involved in neurodegenerative disorders affecting the central nervous system (CNS), such as Parkinson's disease. Despite the absence of some available drugs capable of preventing, stopping or curing the progression of such diseases, there are numerous compounds designed, synthesized, and pharmacologically tested which give rise to pharmacophoric generalizations about the dopaminergic receptor required for the search of a drug able to improve or cure those pathologies. N-aralkyl-2-aminoindane derivatives have shown selective activity in the central dopaminergic system. Both the N-[(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-ethyl]-2-aminoindane hydrochloride 2 and N-[(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-ethyl]-2-aminoindane hydrochloride 3 showed an agonistic activity mediated by central dopaminergic mechanisms. To contribute to the search of new drugs able to re-establish homeostasis in the dopaminergic transmission in Parkinson's disease, the compound N-2,6- dichloro-aralkyl-2-aminoindane 4 was designed through medicinal chemistry strategies that contain pharmacophoric approximations of prodrugs. The pharmacological evaluation of compound 4 in the stereotyped behavior of male Sprague Dawley rats showed agonistic activity through the activation of central dopaminergic mechanisms and a higher selectivity in the responses of stereo- typed behavior characteristic of the basal ganglia over the typical responses from limbic structures.
ABSTRACT
RESUMEN La neurotransmisión dopaminérgica interviene en los mecanismos que involucran los procesos motores, cognoscitivos, conductuales y neurocrinos y su mal funcionamiento la involucra en los trastornos neurodegenerativos que afectan al sistema nervioso central (SNC), tales como en la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, entre otras. Con el propósito de encontrar una solución terapéutica a estas patologías, en publicaciones anteriores hemos reportado la síntesis, la evaluación farmacológica y el estudio teórico computacional de los compuestos análogos mono y dihidroxilados (sobre el anillo indano) del N-aralquil-2-aminoindano 4-8, análogos 4,7-dimetoxi-2-aminoindano-N-aralquil, bajo sus formas metoxiladas sobre el anillo bencénico del fragmento aralquil 9 y el derivado fenólico 10, así como también los análogos diclorados del N-aralquil-2-aminoindano 11 con actividades dopaminérgicas centrales. En el presente trabajo se sintetizaron los clorhidratos del 2-aminoindano- N-[2-(mono o dimetoxi)-fenil)-1-metil-etil] 12-15 y su evaluación farmacológica mostraron respuestas agonísticas como potenciales agentes antihuntington y antipárkinson.
SUMMARY Dopaminergic neurotransmission is implicated in mechanisms that involve motor, cognoscitive, conductual and neurocrine process, and its malfunction involucrates it in neurodegenerative disorders affecting central nervous system (CNS), like Parkinson's disease and Huntington's disease, among others. On the purpose of finding some therapeutic for these pathologies, in previous researches we have reported synthesis, pharmacological evaluation and theoretical computational study of compounds analogues mono or di hydroxilated (on indane ring) of N-aralkyl-2-aminoindane 4-8, analogues 4,7-dimethoxy-2-aminoindane-N-aralkyl, under its methoxylated forms on benzene ring of aralkyl fragment 9 and phenolic derivate 10, also dichlorade analogs of N-aralkyl-2-aminoindane 11 with central dopaminergic activities. In this work were synthesized hydrochlorides of 2-aminoindane-N-[(mono or di methoxy)-phenyl-1-methyl-ethyl] (12-15) and its pharmacologic evaluation showed agonistic responses as potential agents anti Huntington and/or anti Parkinson.
ABSTRACT
La desregulación de la neurotransmisión dopaminérgica central ha sido relacionada con enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson y la Corea de Huntington. En las últimas décadas son muchos los compuestos con actividad dopaminérgica central que se han diseñado, sintetizado y evaluado farmacológicamente y, a pesar de estos esfuerzos, no se ha logrado obtener un fármaco efectivo capaz de mejorar o curar estas patologías. Con el fin de contribuir en esta búsqueda primordial, en el presente trabajo se describe el diseño, la síntesis y la evaluación farmacológica del derivado de la lilolidina, clorhidrato de 6-(2-aminoindanil)-N-(2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina) 4 (MAIL), con el propósito de restablecer la homeostasis de la transmisión dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson y/o la Corea de Huntington. Para ello, se utilizaron las diferentes estrategias nigroesclásicas y heterocíclicas enmarcadas en la síntesis orgánica a través de una ruta convergente. Asimismo, se realizó la evaluación farmacológica preliminar, al determinar el comportamiento estereotipado en ratas Sprague-Dawley cuando les fue administrado el derivado de la lilolidina, por las vías ICV (intracerebroventricular) e IE (intraestriatal). Los resultados obtenidos del compuesto 4 mostraron una acción central como agonista, a través de mecanismos dopaminérgicos.
Central dopaminergic neurotransmission deregulation has been related with neurodegenerative sicknesses, like Parkinsons disease and Huntingtons Chorea. During the last decades, many compounds with dopaminergic activity have been designed, synthesized and pharmacologically evaluated, but despite all these efforts, an effective drug able to improve or cure these pathologies has not been achieved. With the purpose to contribute in this essential search, this work describes the design, synthesis and pharmacological evaluation of the lilolidine derivative, 6-(2-aminoindanyl)-N-(2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline hydrochloride) 4 (MAIL), with the purpose of restoring the homeostasis of dopaminergic transmission in Parkinsons disease and/or Huntingtons Chorea. To perform that, different organic synthesis classic and heterocyclic strategies were employed through a convergent route. Also, a preliminar pharmacological evaluation was done, where the stereotyped behavior of Sprague-Dawley rats was studied after the ICV (intracerebroventricular) and IE (intrastriatum) administration of the lilodine derivative. The results obtained of compound 4 showed a central dopaminergic agonist activity through dopaminergic mechanisms.